Buzdar先生：
Ellis MJが発表していましたが、AI（アロマターゼ阻害薬；yasuu注釈）に抵抗性となった転移性乳がん患者を対象にエストラジオールの高用量（30mg/day）と低用量（6mg/day）を投与し、臨床的有用性（clinical benefit ; CR（著効）＋PR（奏効）＋SD（増悪無し）が24週間以上継続；yasuu注釈）が高用量群で40.7%、低用量群で41.6%であったことを報告しています。

SD（増悪無し）が得られた患者にはAIを再び投与したところ、再び奏効した患者もいました。

詳細なメカニズムは不明ですが、エストロゲン濃度が変化することによって、再びホルモン療法に感受性を持つようになると思われます。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS２００８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

井本　滋先生：ATAC試験におけるアナストロゾールのcarry over effectのメカニズムについてはどのようにお考えですか。

Buzdar先生：
ホルモン依存性乳がん細胞株のMCF-7細胞は、エストロゲン欠乏環境下ではほとんど死滅する。

しかし、時間と共に適応して不応性となりエストロゲンが極めて欠乏した環境でも成長する。

そして、このエストロゲン不応性となった乳がん細胞株を再びエストロゲンに曝露すると細胞は死滅します。

このことは、in vitro（試験管内；yasuu注釈）のみならずマウスでも確かめられました。


では、ヒトにおいてAI（アロマターゼ阻害薬 ;yasuu注釈）の投与を中止するとどうなるでしょうか。

AI投与中、ヒトのエストロゲン濃度は３〜５pmolですが、投与を中止すると１週間以内に正常な閉経後のホルモン濃度である２０〜４０pmolに上昇します。

つまり、エストロゲンが枯渇した環境で増殖していたエストロゲン受容体陽性細胞は、エストロゲン濃度が上昇することで死滅するというわけです。

これがcarryover effectと考えられます。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS２００８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

Buzdar先生：
ATAC試験でもうひとつ重要なことは、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）の安全性です。

アナストロゾールは、タモキシフェンと比較して投与中の脳血管イベントを有意に減少させました。
（オッズ比　０．５９）

他のAI（アロマターゼ阻害薬；yasuu注釈）では、脂質代謝に関与するCYP450を阻害して脂質代謝に悪影響を与え、心筋梗塞などの心血管イベントの増加が見られています。

しかし、（ATAC試験においては；yasuu注釈）心筋梗塞の発生も、両群で投与中、投与終了後いずれもほとんど変わらず、アナストロゾールによる心筋梗塞の増加は観察されていません。

また、懸念されていた骨折のリスクについては、投与終了後はタモキシフェンと同程度になることがあきらかになりました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS２００８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

Buzdar先生：
ATAC試験で最も重要なことは、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）はタモキシフェンよりも強力なcarryover effect（持ち越し効果；yasuu注釈）を有していることです。

再発までの期間（time to recurrence ; TTR）の絶対差は投与を終了した５年時点の２．８％から９年時点は４．８％と開いている。

また、annual hazard rate（年間のハザード比；yasuu注釈）も投与を終了した５年以降もアナストロゾールが一貫して低いままで再発リスクは増加しませんでした。

５年時点から９年時までの５年間における再発は、アナストロゾール群では２，１５９例中１４６例、７％であったのに対し、タモキシフェンは２，０７５例中１８２例、９％であり、有意差が認められました。

これらのことからアナストロゾールのcarryover effectはタモキシフェンより強いと言えます。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
University of Newcastle John Forbes先生
杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

野口　眞三郎先生：最初にBuzdar先生から術後ホルモン療法の現状について概説をいただきます。

Buzdar 先生：まずATAC試験（Arimidex Tamoxifen Alone or in Combination）からお話しましょう。

ご存じのように一年前、我々は追跡期間中央値100ヶ月の成績を報告しました。

ホルモン受容体陽性患者において、DFS（無病生存率；yasuu注釈）は絶対差４．１％をもって、アナストロゾール（商品名：アリミデックス；yasuu注釈）が有意に良好であった。

再発（time to recurrence　;TTR）も絶対差４．８％

ハザード比（hazard ratio ;HR）は０．７６

と、タモキシフェンの代わりにアナストロゾールを投与することでさらに４人に１人は再発を防止できる可能性があることが示されました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
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杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
熊本大学大学院医学薬学研究部　乳腺・内分泌外科学分野　岩瀬　弘敬先生
愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行

野口　眞三郎先生：閉経後ホルモン感受性乳がん患者の術後ホルモン療法では、現在アロマターゼ阻害剤（AI）が主に使用されます。

その背景にはアナストロゾールとタモキシフェンの５年投与を比較したATAC試験において無病生存率（disease free survival : DFS）がタモキシフェンに比してアナストロゾール（商品名：アリミデックス）で有意に改善され、服薬終了後もその傾向が継続することが報告されたことがあります。

しかしながら、AIの至適投与期間やAIとタモキシフェンの逐次の有用性および最適な変更期間等は明らかになっていません。

このような問題を解決するために現在様々な臨床試験が行われています。

今回のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）２００８においても閉経後ホルモン感受性早期乳がん患者を対象にタモキシフェンとレトロゾール（商品名：フェマーラ）を比較した大規模臨床試験「BIG　１−９８」の最終解析結果や、エキセメスタン（商品名：アロマシン）とタモキシフェンの大規模比較試験「TEAM」の結果が発表されました。

“アロマターゼ阻害剤（AI）をめぐる最新報告　―SABCS200８からー”　
「San Antonio Breast Cancer Symposium Round Table Meeting」
出演者：
大阪大学大学院医学系研究科　乳腺・内分泌外科　野口　眞三郎先生
MD Anderson Cancer Center Aman Buzdar先生
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杏林大学医学部　乳腺外科　井本　滋先生
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愛知県がんセンター中央病院　乳腺科　岩田　広治先生
独立行政法人国立病院機構九州がんセンター　乳腺科　大野　真司先生
東京医科大学　乳腺科　河野　範男先生
聖路加国際病院　乳腺外科　中村　清吾先生
”「新薬と臨床」第５８巻第３号　別冊　平成２１年３月１０日発行”より引用

デノスマブの骨密度への効果をさらに評価するために、アロマターゼ阻害剤で治療をしている非転移性乳がん症例を対象に、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床第?相試験を実施した。

デノスマブ投与群では腰椎の骨密度が１年で５．５％、２年で７．６％まで増加していた。

デノスマブはプラセボ群と比較して骨量減少を阻止するだけでなく、試験開始時に骨量減少のあった症例の骨密度を増加させた。

このように、デノスマブは様々な疾病による骨量減少の治療と予防に効果を示していた。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

デノスマブは、骨の分解に関わる破骨細胞の形成・活性化に関わるRANKLを標的とした完全ヒト型モノクローナル抗体製剤である。

RANKLはreceptor activator of nuclear factor-kB ligand。

破骨細胞の形成では、骨芽細胞が発現するRANKLと破骨細胞の前駆細胞が発現するRANKとの相互作用が重要で、RANKLを阻害することで骨芽細胞の形成を抑制する。

RANKはreceptor activator of nuclear factor-kB。

現在関節リウマチの治療薬（第?相）、乳がんの骨転移に対する第?相、閉経後骨粗鬆症の第?相が実施されている。

骨量の少ない閉経後の女性（腰椎Tスコア：-1.8 to -4.0）　４１２例をデノスマブ投与群、アレンドロネート投与群、あるいはプラセボ（偽薬；yasuu注釈）対照群に無作為に割り付け、骨量の検討をおこなった報告によると、デノスマブ群では骨密度の増加がみられ、骨吸収の減少が確認された。

少なくともアンドロネートと同等の効果が観察され、骨粗鬆症に対する有効な治療法であることが示された。

乳がん骨転移を伴う症例を対象にした無作為化第?相試験では、骨代謝の抑制および骨関連事象の減少に関して、デノスマブの皮下投与は静注ビスフォスフォネートと同程度の効果を示していた。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

イクサベピロン。

乳がん治療におけるレビューによると、GEM（一般名：ゲムシタビン、商品名：ジェムザール）との併用でアンスラサイクリン系およびタキサン系治療後PD（progressive disease：進行；yasuu注釈）例への使用がFDAにより認可されており、さらに両剤、カペシタビン無効の患者への単独使用も認可されている。

最も多い副作用は、感覚性末梢神経障害、疲労、無力、筋肉痛、関節痛、脱毛などで、２０％以上の症例にみられた。

また血液異常は、４０％以上の症例にみられていた。

これらのことから、イクサベピロンは標準的治療が無効の転移性乳がんに対する新しい治療オプションとして期待できるとしている。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

Perezらが報告したアンスラサイクリン系、タキサン系、カペシタビン耐性の転移性乳がん１２６例を対象にした多施設共同試験の結果をみると、

奏効率　１１．５％

Long-SD（長期間増悪無し；yasuu注釈） １４．３％

奏効期間（中央値）　５．７ヶ月

であった。

また有害事象としてのsensory neuropathy（感覚神経障害；yasuu注釈）は

Grade1（軽度）　３１％
Grade2（中等度）１３％
で
Grade3（重度）/4（生命を脅かす）はみられなかった。

Grade3/4としての発現は、
全身倦怠感（１３％）
筋肉痛（８％）
Motor neuropathy（運動神経障害；yasuu注釈）（４％）
となっていた。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

微小管作用薬であるエポシロンはタキサン系と同様に微小管安定作用により細胞周期をG2/M期に停止させアポトーシス（細胞の自然死；yasuu注釈）へ誘導する。

イクサベピロンはエポシロンBの半合成アナログで、非タキサン系の微小管安定化剤である。

In vitro（試験管内；yasuu注釈） ではタキサン耐性細胞株に対して抗腫瘍効果が認められている。

2007年10月にFDAにて転移性乳がんを対象に承認された。

アンスラサイクリンを補助療法にて使用した再発例に対する一次治療としてのイクサベピロンの成績をみると、65例での奏効率は41.5%、奏効期間　8.2ヶ月、奏効までの期間6週であった。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

欧米で行われた４５４例の転移性乳がんを対象としたアルブミン結合パクリタキセル（ABI-007）とPTX（パクリタキセル）の第?相試験では、主要評価項目である奏効率でアルブミン結合パクリタキセル（ABI-007）が有意に優れており、３３％　vs １９％であった。

副次的評価項目の無増悪期間においてもアルブミン結合パクリタキセル（ABI-007）が有意に優れており、２３週　vs １６．９週であった。

安全性では副作用の発現率および種類においてPTX（パクリタキセル）に比べ変わらないことが確認された。

また投与法については、weekly投与法（毎週投与；yasuu注釈）が３週毎投与法よりも有効性、安全性が高いという報告がなされている。

本剤は2005年に米国FDAに承認されており、我が国では2009年中に承認予定である。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

アルブミン結合パクリタキセル（ABI-007）は、水に極めて溶けにくいPTX（パクリタキセル）をヒト血清アルブミンと結合することによって水溶性とした薬剤である。

従って、水溶性とする目的でPTX（パクリタキセル）に含有されているクレモホール（ヒマシ油）および無水エタノールが不要となっている。

そのため従来のクレモホールに起因する過敏症の発現が抑えられ、過敏症予防目的で使用されるステロイドなどの前投薬も不要である。

また投与時間もABI-007では30分に短縮された。

ABI-007のサイズは約130ナノメートルと赤血球の80分の1の大きさで、ほぼウィルスと同じスケールである。

抗がん剤をナノ粒子化することにより、腫瘍部分への有効成分の到達がより容易となり、またより高濃度で滞留する可能性が高くなると考えられている。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「ゲムシタビン（gemicitabine ; GEM：商品名　ジェムザール）は臨床試験では、アンスラサイクリンによる補助療法後の転移性乳がんを対象に大規模比較試験が行われており、GEM＋PTX（パクリタキセル）またはPTX（パクリタキセル）に無作為に割り付けた（ともに21日サイクル）。

PTX単独群に対してGEM（ゲムシタビン）併用群が有意に生存期間を延長し（中央値１５．８ヶ月 vs １８．６ヶ月）、無増悪期間、無増悪生存期間、奏効率でも、GEM（ゲムシタビン）併用群の方が優れていることが示された。

2004年のFDA（食品医薬品局）承認をはじめ100ヶ国以上で承認され、NCCN（National Comprehensive Cancer Network）や乳がん診療ガイドラインでも転移性乳がんの治療薬として記載されている。

現在、補助化学療法としての大規模試験が進行中であり、我が国でも転移性乳がんを対象に治験が実施され、2008年8月に承認申請された。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」

「ゲムシタビン（gemicitabine ; GEM）はara-Cに類似したデオキシシチジンの誘導体である。

ゲムシタビンは細胞内でリン酸化された後、デオキシシチジンのリン酸化物と競合して、DNAに取り込まれ細胞死を引き起こす。

Ara-Cよりも抗腫瘍作用スペクトルが広い。

またリン酸化物によるDNAへの取り込み促進と代謝酵素阻害による細胞内濃度の長時間維持を通じて自己増強作用を有する。

主な副作用は骨髄抑制（白血球減少など；yasuu注釈）で、自覚症状を伴うものは少なく、前投薬が不要で投与時間も短い（30分）ことなど、患者さんの負担も比較的少ないと思われる。

我が国では、肺がん、膵臓がん、胆道がんで承認されている。

乳がん細胞を用いた非臨床試験では、単剤での効果だけではなく、PTX（パクリタキセル）やトラスツズマブと相乗効果も認められた。

“乳癌治療薬”　熊本市立熊本市民病院　診療部長　西村　令喜先生
医薬ジャーナル　vol.45.S-1, 2009/p 362　より抜粋引用」